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菸的危害


國人十大死因大都和吸菸有關,包含癌症、心臟病、中風及慢性肺部疾病等。每年至少有2萬人死於菸害,平均每25分鐘就有1人因菸害而失去生命。美國癌症協會(ACS) 2013的菸草與健康圖鑑《Tobacco Atlas》表示,全球8億男性吸菸者中,約20%來自高收入國家,80%以上在中低收入國家;約2億女性有吸菸的習慣,其中50%來自高收入國家;50%在中低收入國家。在全球中,男性約80%的肺癌死亡和女性約50%的肺癌死亡是由吸菸導致的。

根據世界衛生組織統計,2013年發表的非傳染性疾病各國概況顯示,全球非傳染疾病為世界最大死因,約有63%的死亡是由非傳染性疾病所引起的,多數非傳染病是可預防的,而吸菸是引起全球死亡之危險因子最主要的風險因素,因而預防或控制菸品成為全球首要的可預防死亡之措施。從2002年以來,菸害導致全球死亡人數增長近3倍,每年全球平均已有600萬人死於菸害,平均每5.3秒即有1人死於菸害,使用菸品者平均壽命減少約15年,若菸害未能加以控制,至2030年,每年將有800萬人死於吸菸相關疾病,吸菸已於20世紀讓1億人失去生命,21世紀將奪去10億人的生命。事實上,吸菸幾乎傷害身體的每個器官,即使不直接造成死亡,對於吸菸者的生活品質也多少會有影響,例如:呼吸困難、工作不便等。

吸菸更是致癌的主因之一,菸草中含有超過7,000種化學物質和化合物,其中數百種是有毒的,至少有93種已知的致癌物,世界衛生組織指出,菸、酒、不健康飲食、缺乏身體活動及肥胖等主要危險因子,佔癌症死因的30%。佔國人罹癌排行榜加總6成左右的大腸癌、肝癌、肺癌、乳癌及口腔癌等五種癌症,都與前述致癌因子有關。如:肺癌的發生受到吸菸與二手菸的影響甚大,口腔癌及食道癌與抽菸、喝酒、嚼檳榔息息相關。

至少有22%的癌症由菸害造成,世界衛生組織指出,與吸菸者同住,得到肺癌的機會比一般民眾高出20%-30%,長期二手菸暴露更會造成或加重孩童呼吸道疾病,且與兒童白血病、淋巴瘤、大腦與中樞神經系統病變、肝母細胞瘤等癌症有關。菸草內主要引致癌症的物質來自焦油,可能直接引發的癌症包括肺癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、膀胱癌、食道癌,而間接可引發的癌症包含頸癌、血癌 (骨髓性白血病)、胃癌、肝癌、腎臟癌、胰臟癌、大腸癌、子宮頸癌等。

以肺癌為例,在美國,男性吸菸者罹患肺癌的機率是非吸菸者的23倍,女性吸菸者罹患肺癌的機率是非吸菸者的13倍;肺癌是癌症死亡的主因,平均85%的肺癌死亡歸因於吸菸,且吸菸的肺癌患者中,男性死亡率是非吸菸者的22倍,女性死亡率是非吸菸者的12倍;而在台灣,每5個癌症死亡人口便有1個死於肺癌,肺癌已經連續多年位居國人癌症死因的第一位。

雖然政府於86年9月開始實施菸害防制法後,國人吸菸率已大幅下降,但依過去各國數據吸菸率下降20年,及戒菸20年後肺癌發生率及死亡率才會下降。需特別提醒二手菸暴露問題對肺癌所造成的影響也不容小覷,特別是家庭二手菸的暴露,根據國民健康署調查資料顯示,我國女性家庭二手菸暴露率在98年曾一度從97年的26.3%降至17.8%,但其後又上升到103年28.5%。長期暴露在二手菸下,不僅會造成如氣喘、支氣管炎和肺氣腫的胸腔問題和心臟病外,還會增加罹患肺癌的危險。

根據2011年美國食品藥物管理局(FDA)研究,不存在任何一種完全安全的菸草製品,包括低焦油紙菸已被科學證明幾乎傷害身體每個器官,進而增加病殘率和病死率,無菸菸草製品也是增加口腔癌的風險。即使吸淡菸,對於降低癌症罹患機率也無顯著差異;吸菸也會影響癌症的治療及預後,因為吸菸會啟動體內的尼古丁受器,促進癌細胞持續增長,無論哪一種癌症治療方法都會因此效果打折;研究也發現,吸菸的急性骨髓白血病患者治療後緩解期間較短,也較易在白血球低下時發生感染。
戒菸,則可以降低罹患及死於癌症的風險,效益會隨著戒菸期間越長而增加,但會因每個人的菸齡和菸量有所差異;即使是已罹癌的吸菸者,戒菸都能降低罹患第二種癌症的機率;然而,每種癌症的罹患風險降低不一,例如:肺癌在戒菸5年後即大為減少,但要到20年以後才會降至非吸菸者的水準,膀胱癌則是即使戒菸25年,也只下降60%的相對危險。

參考資料:
1.美國癌症協會(ACS), 2013的菸草與健康圖鑑《Tobacco Atlas》
2.World Health Organization. (2013). WHO report on the global tobacco epidemic

 

如何避免曝露於霾害中,已成為民眾關注的焦點。霾害不只來自於大環境的空氣汙染,抽菸其實也是更重要且貼近於生活中的霾害來源,二手菸就是室內霾害(PM2.5)的主要來源;根據Semple等人103年刊登於菸草控制(Tobacco Control)期刊的研究報告指出,吸菸者家中的細懸浮微粒(PM2.5)濃度,是非吸菸者家中的10倍。非吸菸者終生與吸菸者同住,其PM2.5暴露濃度,等於住在一個霾害嚴重的城市,但若家中沒有吸菸者,則會降低70%的PM2.5暴露濃度。

吸菸會傷害呼吸道的粘膜,造成咳嗽、咳痰、喉嚨痛、打噴嚏、流鼻水、破壞免疫系統,因此吸菸者普遍較為容易感冒,也容易惡化為支氣管炎及肺炎。聯合國於2011年全球非傳染病高峰會提出的政治宣言中,提到慢性呼吸性疾病(chronic respiratory diseases)是四種最主要的非傳染病之一,世界衛生大會(WHA)在2012年針對非傳染病提出的”25 by 25”目標中,「30-70歲人群慢性呼吸系統疾病死亡率」亦是25項綜合監測指標之一。

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,簡稱COPD)是一種慢性發炎所造成的呼吸道阻塞疾病,是不可逆的呼吸道阻塞疾病,常出現的症狀包括慢性咳嗽、呼吸困難、濃痰、喘鳴聲、運動時容易喘…等,隨著病情的逐漸惡化,像爬一段較短的樓梯或提一個手提箱這樣的日常活動,都會變得非常困難,經年累月下更足以致命。世界衛生組織指出,全球約有十分之一的40歲以上成人患有COPD,全球每年約有300萬人死於COPD(約全球死亡人數 5%)。世界衛生組織引用(Dejan Loncar. 2006)數據顯示,隨著人口老化,肺阻塞在2030年將攀昇至死因第4位,根據衛生福利部死因統計資料顯示,我國100年至104年每年約5千人因肺阻塞死亡,105年更高達6,767人死於肺阻塞, 換算下來每77分鐘約有1人因肺阻塞而死亡,為我國十大死因排名第7位。

造成COPD的危險因子有長期吸菸習慣(二手菸)、空氣污染、職場危害暴露、感染、遺傳及老化等,病程發展緩慢,常被誤認為氣喘發作,其中吸菸是COPD最主要的危險因子,約占所有危險因子的80%至90%,而吸菸的人約有15%會得COPD;假若未戒菸或避免二手菸暴露,並接受妥善治療及照護,可能會反覆發作,進而使肺功能快速惡化、長期咳嗽、多痰、呼吸困難等症狀,嚴重甚至需要依賴呼吸器或死亡,對於健康危害影響甚鉅。

由於COPD的早期表徵,如晨間咳嗽、呼吸急促、喘不過氣等,易與氣喘混淆,且患者多半在40歲以後才逐漸出現症狀,往往被歸因於老化所致,高達8、9成早期患者未能被診斷,肺泡與支氣管結構一旦被破壞便無法恢復,因此肺阻塞無法完全根治,肺阻塞更可能伴隨心血管疾病、骨質疏鬆等全身症狀,降低生活品質,但可有效的預防與控制,不吸菸與及早戒菸就是最好的策略,而及早發現、及早治療可以減緩症狀及惡化速度。

根據國民健康署成人吸菸行為調查及青少年吸菸行為調查顯示,105年我國男性吸菸率28.6%遠遠高於女性的3.8%,吸菸者主要為男性;我國成年女性有4個就有1個暴露於家庭二手菸(25.2%);超過3成的孩子暴露於家庭二手菸(32.5%),使在家中不吸菸的婦女與孩童暴露於二手菸的機率增加。另美國疾病管制局(CDC)資料顯示,吸菸者得到肺阻塞疾病是非吸菸者的10到13倍。在家吸菸除了易使家人暴露於二手菸的危害之外,研究證實,吸菸者即使不在家人面前吸菸,三手菸毒性微粒仍會殘留在車子、衣服、地毯、桌面、窗簾、衣櫃等處,含有至少有11種高度致癌化合物,會造成兒童認知能力缺陷、增加哮喘、中耳炎以及血癌的風險。多數癮君子常在家吸完菸再出門上班,卻將二手菸、三手菸毒害留給在家的媽媽、小孩及家人,為了全家人的健康應及早戒菸。

為了自己與守護家人的健康,可藉由適度規律的運動,如慢跑、爬樓梯、踩腳踏車及多喝水,並有效運用多元戒菸資源,如免付費0800-636363戒菸專線服務,提供便利、隱密及一對一的諮詢服務;還有超過3,900家合約醫療機構提供戒菸服務,另可善用門診醫師、戒菸衛教師或社區藥局,可有效減輕肺阻塞及其併發症等健康威脅,也邀請所有民眾一起拒絕二手菸及三手菸,共同幫助吸菸者戒菸。

參考資料:
1.Fletcher CM, Peto R (1977). The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ, 1(6077): 1645–1648.
2.國家衛生研究院,臺灣慢性阻塞性肺疾病患者憂鬱症發生率之世代追蹤研究
3.衛生福利部統計處105年「死因統計」。
4.世界衛生組織WHO-COPD http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/index.html

吸入菸霧後由於尼古丁影響神經系統,會引致心跳加速及血管收縮、血壓上升這兩種即時反應;而增加高血壓及血管栓塞的機會。

菸霧中的一氧化碳減低血液攜氧能力,心臟需要更大的能量才能供應足夠氧氣。吸菸同時亦對血液造成長久影響,血液中的膽固醇及纖維蛋白素原增加,因而容易造成血凝塊阻塞血管,引起心肌梗塞。

吸菸者的體內暗藏許多毒素,造成體內的氧化壓力;容易引發心血管疾病與癌症。吸菸引致的疾病包括 : 冠狀動脈心臟病 (冠心病),動脈瘤,末梢血管病(PVD),中風、血管週邊疾病、破壞血液循環系統,甚至導致柏格式症(Buerger’s disease)造成壞疽(身體組織的壞死)而截肢..等等。

吸菸令膽固醇上升, 而吸菸者血液中高物度膽固醇(好膽固醇)與低密度膽固醇(壞膽固醇)比例較非吸菸者低; 吸菸亦會增加纖維蛋白素原(一種令血液凝固的蛋白質),令血液更具黏性; 以上所有因素增加血液流動的困難,血塊有可能會於較狹窄的血管內形成,繼而引發心臟病及中風。

參考資料:香港吸煙與健康委員會(http://www.smokefree.hk)

免疫系統:降低抵抗能力、疲倦勞累、打鼾、容易感冒、引發紅斑性狼瘡,也使得糖尿病的治療變得較為困難。年輕的吸菸者甚至還會常常咳嗽、咳痰和氣喘。

外觀:膚色呈現暗淡、早發性皺紋。吸菸還會造成落髮、口部潰瘍,頭皮、臉部及手部的紅疹。菸品中的焦油會在手指及指甲上累積,將手指及指甲染成黃褐色。

口腔:吸菸會造成口臭、損害味蕾、牙齒泛黃、蛀牙,吸菸者有大於1.5倍的可能性會牙齦萎縮、牙齦病變,以及牙齒脫落。

皮膚:吸菸容易消耗體內的蛋白質、維他命A及抗氧化物(如維他命C),所以吸菸者老化快、皮膚粗糙、皺紋多且明顯;吸菸者有2~3倍的機會得到乾癬,這是一種非感染性的發炎皮膚疾病,使全身癢、滲液、紅斑。吸菸的確會提高病患死於皮膚癌的機會,吸菸者有大於50%的機會會得到鱗狀細胞癌,這是一種使皮膚會如鱗片般、發紅破皮的癌症。

記憶力退化:菸品所含的有害尼古丁可對腦細胞構成破壞並阻礙新腦細胞的生長,也相對使得腦血流量減少,加重動脈硬化,造成腦血管狹窄、腦血管阻力增大,使人變傻、變健忘,更會因大腦功能受損而記憶力喪失。英國的研究人員曾在《美國公共健康雜誌》上發表文章指出,四五十歲的吸菸者跟不吸菸者相比,詞彙記憶力顯著下降。不論社會經濟條件如何,不論男女,每天吸20支菸的人,記憶力喪失情況最為嚴重。人到中年還有吸菸習慣者,記憶力將明顯受損。

視力惡化:吸菸會使許多眼睛疾病惡化。每日吸菸超過20根的人增加2倍的機率發生白內障,眼部晶體模糊阻礙光線進入眼睛,並可能造成失明。吸菸造成白內障的成因有兩種:刺激眼睛、釋放出的化學物會進入肺臟後經由血路到達眼部。

聽力喪失:吸菸造成血管壁上的斑塊,減少血流入內耳,根據研究指出,吸菸者會比非吸菸者更易使受到耳部感染或噪音,提早16年以上或更早喪失聽力。

骨質疏鬆:一氧化碳是菸品中的主要毒氣,比氧氣更易與紅血球結合,減少血液攜氧量至少15%;且抑制甲狀腺素分泌,增加骨骼組織代謝、減少鈣質吸收,導致吸菸者的骨頭密度流失,更容易發生骨折而且需要多八成的時間來癒合。一天吸菸多於一包的人脊椎的椎間盤較脆弱,更可能有背痛的問題:研究顯示有吸菸的工廠員工在受傷後有5倍的機會可能會經歷背痛。每天吸一包菸將提高關節炎的罹病率50%。

消化系統:吸菸會使人體對造成胃潰瘍的細菌的抵抗力降低,亦損壞胃部在餐後中和酸性的能力,使得酸侵蝕胃黏膜,吸菸者的十二指腸潰瘍及胃潰瘍更難治療且更可能復發。

手指變色:菸品的焦油會在手指及指甲上累積,而將手指及指甲染成黃褐色。

--女性--

性賀爾蒙代謝改變:吸菸除了增加子宮頸癌、子宮癌的機會,還會減少黃體素的數量,加速更年期的來臨提早2~3年。男性外表特徵、生理期不規則與生理痛加劇。

生殖能力:吸菸會造成卵細胞病變,賀爾蒙失調,以及減低輸卵管的功能,而容易造成不孕症。吸菸的女性可能等不到月經,也可能在經期有劇烈的疼痛。這樣的女性要花較久的時間才能受孕,懷孕成功機率低25%,或導致引發懷孕、分娩期間的合併症、不安全性懷孕以及胎盤剝落、前置胎盤。

懷孕:吸菸不但會影響泌乳素、降低泌乳量,更有很大的可能將導致胎位不正、流產、早產、死胎、早夭、胎兒體重過輕、畸型兒,並威脅新生兒的健康及學習能力,如過動兒、人格與學習障礙等等。孕婦吸菸可能會給他們的孩子帶來永久性心臟血管損害,從而增加其小孩中風和罹患心臟病的風險。

--男性--

生殖能力:會使精子的數量減少,並破壞精液的品質及精子的活力。

吸菸影響精液品質:造成精子染色體異常,吸菸會造成精子的畸形,傷害其DNA,導致流產或先天性缺陷,事實上,一天抽20根以上菸的男性有42%的可能性會生出一個得癌症的小孩。

陽萎:吸菸影響陰莖內的血管。吸菸的男性可能有勃起的障礙或無法持久的困擾吸菸也會造成精子數目減少,減少到達陰莖的血流,甚至造成陽萎。

--兒童及青少年--

兒童及青少年吸菸將會造成生長遲緩、活力不足、注意力不集中;更嚴重的是,吸食菸製品將是導致其之後濫用依賴物質的重要導因。吸菸的青少年成為酗酒者的機會是不吸菸者的10倍。嘗試毒品的機會比不吸菸者高出25倍。

根據國際癌症組織研究顯示,越小開始吸菸,就越難戒除菸癮,而且越容易造成基因病變、引發肺癌,而且15歲以下就開始吸菸的吸菸者,縱使以後戒菸,細胞中DNA的病變仍高達164種,得到肺癌的機率是正常人的5倍。

二手菸危害


許多吸菸者都知道吸菸不僅影響自己,也危害暴露在煙霧中的其他人們,但一人吸菸影響全家,多數人卻不知道就連孩童也可能因此罹病甚至死亡。

二手菸已被國際癌症研究中心(IARC)歸類為一級致癌物質,全球每年有超過700萬人死於菸害。臺灣每年約有2萬4,000名死於吸菸,而有3,000名死於二手菸害,每年因二手菸罹病約達15萬至23萬人,平均約2至3分鐘就有1名不吸菸者因他人吸菸而罹患疾病。

什麼是二手菸?

二手菸是被動或非自願吸入的環境菸煙(Environmental Tobacco Smoke,ETS)。它是分佈最廣且有害的室內空氣污染物,已經被聯合國世界衛生組織列為「頭號的致癌物質」。不吸菸者被迫吸入菸煙,又可稱為被動吸菸或非自願性吸菸。

二手菸是由主流菸煙和側流菸煙兩者在空氣中混合而成。在燃燒不完全的情形下,二手菸釋放出7000種以上的化學物質,其中超過250種對人體健康有害,更有93種致癌物質及有害物質。

主流菸煙&側流菸煙

這兩種二手菸的成份相似,包括氮氧化物、尼古丁、一氧化碳,及各種的致癌物和輔助致癌物質。一氧化碳會取代血液中的氧氣,使身體細胞獲得的氧氣量減少。尼古丁使血管收縮,心跳加速,並增加血液循環系統的負擔。焦油刺激並破壞細胞,對身體的細胞造成影響。

然而,未稀釋的側流煙比主流煙有較高的酸鹼值,較小的粒子(易進入肺部的深處)、較高濃度的一氧化碳、有更多種的有毒和致癌物質,包括:苯、氯乙酸、氰化氫及焦油內含有的芳香族碳氫化物等等。

可怕的「二手菸」害人不淺

二手菸是分布最廣且為有害的室內空氣污染物,可說是室內霾害(PM2.5)的主要來源。根據Semple等人2014年刊登於菸草控制(Tobacco Control)期刊的研究報告指出,吸菸者家中的細懸浮微粒(PM2.5)濃度,是非吸菸者家中的10倍。非吸菸者終生與吸菸者同住,其PM2.5暴露濃度,等於住在一個霾害嚴重的城市,但若家中沒有吸菸者,則會降低70%的PM2.5暴露濃度。

此外世界衛生組織指出,與吸菸者同住,得到肺癌的機會比一般民眾高出20%-30%,研究已證實二手菸暴露會增加罹患冠狀動脈心臟病及罹病死亡之風險。然國人對於吸菸可能致癌的觀念相對清楚,對於吸菸與心血管疾病的關係較不熟悉,遑論二手菸會增加心血管疾病風險的認知。

二手菸除會造成或加重幼兒氣喘、支氣管炎、肺炎、中耳炎等呼吸道疾病外,且與兒童白血病、淋巴瘤、大腦與中樞神經系統病變、肝母細胞瘤等癌症有顯著關係;但多數人卻不知道,二手菸對兒童所帶來的新傷害,包括肥胖、身體質量指數(Body Mass Index, BMI)較高、腰圍較大等。

 

二手菸對於人體之危害


「健康才是基本人權」,別讓二手菸傷害他人

許多老菸槍認為吸菸是個人基本人權,也誤以為菸害只有在吸菸的當下發生,只要轉換場所、打開窗戶通風就沒事,這其實只是「錯誤的」,因為二手菸、三手菸都是致癌物,會危及身邊的人。

您覺得至少應該補貼多少錢,才願意讓吸菸者在您身邊吸完一根菸?根據國民健康署調查顯示,多數(超過7成)不吸菸者表示無論補貼多少錢,都不願意讓吸菸者在身邊吸完一根菸(74.4%)。

世界衛生組織指出,空調系統及通風設備皆無法有效隔絕二手菸中的有毒物,惟有完全無菸的室內環境是惟一保護健康的有效方式,室內公共場所全面禁菸是唯一能有效保護大眾免於二手菸危害的方法;連由業者組成的「美國冷暖氣暨空調工程師學會」都報告指出:「截至目前為止,沒有任何空調與空氣清靜裝置可以百分之百過濾二手菸害」!

美國食品暨藥物管理局(FDA)推出「吸菸的真實代價」(The Real Cost)系列影片曾呼籲,「如果菸的外表看起來就像它們的本質一樣危險,你會拼命地逃離它」。無論一手菸、二手菸及三手菸都傷身,呼籲全民一起支持室內公共場所全面禁菸,並鼓勵吸菸者善加利用多元戒菸服務,使全台灣的國民都能擁有一個乾淨清新的無菸健康生活環境。

 

菸害冷知識


  1. 在未禁菸的辦公室工作8小時,所吸收的二手菸相當於吸了6根菸;在未禁菸的PUB待上8小時,則相當於抽16根菸!
  2. 美國每年至少有6,200名孩童死於父母親的二手菸,數量多過美國小孩每年所有意外死亡的總和。
  3. 兒童比不吸菸的成年人吸入更多的二手菸,加上兒童呼吸系統尚未發育健全,受到菸害波及的嚴重程度遠大於成年人。
  4. 大部份的空氣清淨機只能降低空氣中的微粒,但不能去除有害氣體。這意謂著:空氣清淨機不足以消滅有害氣體中的致癌物質。
  5. 董氏基金會與消基會提出實測數據及影片揭露:台灣的酒吧、夜店未禁菸,二手三手菸害產生的PM2.5甚至高達800微克,比空污紫爆高12倍!
  6. 紐約早在2003年就執行夜店酒吧在內的室內公共場所全面禁菸,一年後的評估顯示,紐約市餐廳與酒吧的營業總額反而上升了8.7%。

三手菸危害


一般人常誤以為只有當吸菸者正在吸菸時,旁人所吸入的菸才會對身體造成傷害。有些吸菸者會採取一些措施保護其他人,例如:打開窗戶吸菸,跑到其他房間吸菸,打開電扇吸菸,或不在孩子或家人面前吸菸,以為這樣就不會對孩子或其他人造成傷害,或使傷害大大降低。但這其實是錯誤的。

與吸菸者同住的幼兒,除了要承受二手菸的危害外,還得面對「三手菸」的威脅。所謂「三手菸」(third-hand smoke),是指菸熄滅後在環境中殘留的污染物,研究證實,吸菸者即使不在孩子面前抽,但殘留在衣服、車子、房子內的三手菸一樣會導致血癌。

根據英國突變學期刊(Mutagenesis)發表三手菸致癌研究指出,尼古丁有很強的表面粘附力,會與空氣中的亞硝酸、臭氧等化合物發生化學反應,產生更強的新毒物,如亞硝胺等致癌物1,黏在衣服、家具、窗簾或地毯上。

美國兒科學(Pediatrics)發表的「三手菸對健康的影響和家庭禁菸的信念」研究報告也指出,三手菸殘留在環境中的毒性微粒,至少有11種高度致癌化合物,會造成兒童認知能力的缺陷,增加嬰幼兒哮喘機率以及中耳炎的風險,尤其對於在家中爬來爬去的幼兒威脅最大2。

國民健康署再次呼籲,為了確保讓孩子遠離二手菸、三手菸的環境,請吸菸的家人即刻戒菸,還給家人一個無菸害的清新環境。特別是家中現在有寶寶或即將迎接新生命的誕生,現在正是戒菸的最佳時機,除了拯救自己的健康外,也能保護家人不受二手菸,甚至是三手菸的危害!

【參考資料】

Winickoff JP, et al. Beliefs about the health effects of “thirdhand” smoke and home smoking bans. Pediatrics 2009; 123:e74-e79.
Bo Hang, et al. Thirdhand smoke causes DNA damage in human cells. Mutagenesis vol. 28 no. 4 pp. 381–391.2013